타우 튜불린 키나제 1 및 2는 섬모 생성 및 인간 다능성 줄기 세포를 조절합니다

Aug 28, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12884(2023) 이 기사 인용

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일차 섬모는 배아 발달과 조직 항상성의 핵심 조절자입니다. 그러나 특히 인간 세포의 맥락에서 그 메커니즘과 기능은 아직 불분명합니다. 여기에서는 인간 다능성 줄기 세포(hPSC)의 증식과 분화에 대한 일차 섬모 조절의 결과를 분석했습니다. 우리는 섬모 관련 고슴도치 신호 전달 경로의 활성화나 CRISPR 유전자 편집에 의한 일차 섬모 절제가 중요한 섬모 생성 조절자인 타우 튜불린 키나제 2(TTBK2)를 녹아웃시키는 것이 hPSC의 자가 재생에 영향을 미치지 않는다고 보고합니다. 또한, 우리는 섬모 생성과의 이전 연결이 없는 관련 키나제인 TTBK1이 hPSC 유래 신경 로제트 분화 동안 상향조절된다는 것을 보여줍니다. 중요하게도, 우리는 TTBK1이 모체 중심체에 국한되지는 않지만 분화된 hPSC에서는 1차 섬모 형성을 조절하지만 미분화된 hPSC에서는 조절하지 않는다는 것을 보여줍니다. 마지막으로, 우리는 TTBK1/2와 일차 섬모가 hPSC 유래 신경 로제트의 크기 조절에 관련되어 있음을 보여줍니다.

섬모는 대부분의 세포 표면에서 튀어나온 털 모양의 소기관입니다. 운동성 섬모는 아마도 지금까지 알려진 가장 오래된 세포 소기관이지만1, 운동성이 없는 단일 일차 섬모의 기능은 오랫동안 수수께끼였습니다. 이제 1차 섬모에는 Hedgehog(HH) 경로2,3와 같은 여러 신호 전달 경로의 수용체와 이펙터가 포함되어 있다는 것이 인정됩니다. 반대로, 일차 섬모는 배아 발달과 조직 항상성의 중요한 측면을 지배합니다3,4. 일차 섬모의 조립 및 기능 결함은 Bardet-Biedel 증후군, Joubert 증후군 또는 신장 황반증과 같은 질병을 유발하며, 집합적으로 섬모병증이라고 합니다5. 섬모 상태는 수모세포종이나 기저세포암종과 같은 특정 유형의 암에도 영향을 미칩니다6. 따라서 섬모 관련 경로를 표적으로 삼는 것이 좋은 치료 전략이 될 수 있습니다.

완전히 자란 일차 섬모는 모 중심체 유래 기저체, 전이 영역 및 섬모 막 내에 둘러싸인 미세소관 기반 축삭으로 구성됩니다. 섬모 조립은 원위 부속기 구성 요소(예: CEP83 및 CEP164)와 Tau Tubulin 키나제 2(TTBK2)8,9,10,11의 조화로운 작용에 의해 모체 중심체의 원위 끝에서 시작됩니다. TTBK2 키나아제 활성은 섬모형성에 필수적입니다. 활성 키나아제가 없는 세포에서는 섬모가 형성되지 않습니다. 원위 부속기에 소포를 전달하고 도킹한 후 편모내 수송(IFT)의 구성 요소는 TTBK2 의존 방식으로 모집되어 섬모 기저부와 끝 사이에 다양한 화물을 운반하여 섬모 축색의 성장을 촉진합니다. 주목할 만한 점은 TTBK213의 키나제 도메인과 매우 유사한 TTBK1에 대한 섬모 형성의 역할에 대한 증거가 아직 제공되지 않았다는 것입니다.

고슴도치 경로는 아마도 일차 섬모에 의존하는 가장 잘 특징화된 신호 전달 경로일 것입니다. HH 리간드가 없는 경우 Patched(PTCH) 수용체는 1차 섬모 내부에 위치하여 SMO(Smoothened) 수용체의 섬모 축적을 방지합니다. HH 리간드가 PTCH에 결합하면 섬모에서 PTCH가 제거되기 시작하고 결과적으로 섬모 내부에 SMO가 축적됩니다. 그런 다음 SMO는 섬모 내부의 콜레스테롤과 상호 작용하여 GLI 처리를 억제 형태(GLI-R)에서 활성 형태(GLI-A)로 전환합니다. GLI-R과 GLI-A는 모두 일차 섬모에서 세포핵으로 전위되어 각각 HH 표적 유전자를 억제하고 유도합니다2,4,14. HH에 의해 규제되는 전사체에는 경로의 구성요소(즉, PTCH1, GLI1)뿐만 아니라 증식 및 세포 운명 결정을 조절하는 전사 인자도 포함됩니다3.

HH 신호 전달 경로는 신경 발달에 중요한 역할을 합니다. 그 활동은 바닥판(신경관의 복부 부분에 있는 HH 리간드의 공급원)의 확립과 개별 신경 유형의 사양에 중요합니다. 이 활동은 WNT/베타-카테닌 및 BMP 경로에 반대됩니다. 따라서 신경관 패턴 형성은 공간적, 시간적으로 모두 조절되는 HH, WNT 및 BMP의 활동에 대응하여 발생합니다17,18. 또한, HH 신호전달은 생쥐의 신경 발달 동안 세포 증식을 촉진하고 신경 및 비신경 세포 유형 모두에서 세포 분열을 촉진할 수 있습니다.